原標(biāo)題：山東省第二人民醫(yī)院先天性耳聾患兒基因治療獲重大突破

來源：濟(jì)南日報(bào)·濟(jì)南發(fā)布

原標(biāo)題：山東省第二人民醫(yī)院先天性耳聾患兒基因治療獲重大突破

來源：濟(jì)南日報(bào)·濟(jì)南發(fā)布

通過基因治療，“修繕”問題基因，讓先天性耳聾患兒用“自己的耳朵”聽到聲音——

最近，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）OTOF基因遞送治療遺傳性耳聾的臨床試驗(yàn)取得突破性進(jìn)展，受試患兒術(shù)后聽力得到明顯改善。

徐磊正在為患者進(jìn)行OTOF基因治療藥物注射

治愈！“耳朵可以聽到聲音啦！”

“媽媽，小一的耳朵聽到聲音啦！”5歲的小一（化名）興奮地指著自己左耳，告訴媽媽這個(gè)好消息！

小一2歲時(shí)被確診為雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，3歲時(shí)在山東省第二人民醫(yī)院做了右耳人工耳蝸植入手術(shù)。明知希望渺茫，可小一的媽媽叢女士一直做著一個(gè)夢：女兒恢復(fù)聽力，用耳朵聽到這個(gè)世界最真實(shí)的聲音。

2023年3月，得知山東省第二人民醫(yī)院開展OTOF突變致聾的基因治療臨床試驗(yàn)，而小一的情況剛好符合入組標(biāo)準(zhǔn)，叢女士的心中頓時(shí)燃起希望，她立刻帶著小一來到濟(jì)南。經(jīng)過一番嚴(yán)格的術(shù)前檢查與周密的術(shù)前準(zhǔn)備后，5歲的小一被推進(jìn)手術(shù)室。聽覺植入科、手術(shù)麻醉科等專家及護(hù)理人員組成的手術(shù)團(tuán)隊(duì)，緊密協(xié)作、默契配合，對小一進(jìn)行了OTOV-101注射液內(nèi)耳注射手術(shù)。手術(shù)過程順利，小一一切正常，無不適感。

患者術(shù)后三項(xiàng)測試展示的聽力結(jié)果都有顯著改善

術(shù)后兩周，醫(yī)生對小一的聽力進(jìn)行了細(xì)致的檢查，包括行為測聽、click聽性腦干反應(yīng)和純音聽性腦干反應(yīng)，三項(xiàng)測試結(jié)果都有顯著改善。術(shù)后一個(gè)月再次檢測，三項(xiàng)測試結(jié)果持續(xù)向好，小一先天失聰?shù)亩浍@得了接近正常的聽力。目前，在關(guān)閉右耳人工耳蝸的情況下，小一僅憑左耳就能夠與他人交流互動(dòng)。

感受到女兒聽力的變化，叢女士喜極而泣：“沒想到，多年的夢居然成真了！”

突破！開啟耳聾基因治療新時(shí)代

先天性耳聾是醫(yī)學(xué)界面臨的最棘手病癥之一。據(jù)了解，60%的先天性耳聾由遺傳因素引起，其中OTOF是兒童中常見的致聾基因。OTOF基因發(fā)生突變引起耳畸蛋白缺陷，通常表現(xiàn)為重度至極重度耳聾，對兒童聽覺、言語甚至智力發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重影響，對生活、學(xué)習(xí)等造成極大不便。

“OTOF基因治療耳聾的原理，是通過應(yīng)用腺相關(guān)病毒（AAV）雙載體遞送技術(shù)，在感知聲音的內(nèi)毛細(xì)胞中重新表達(dá)人類全長OTOF基因，補(bǔ)償缺失的Otoferlin蛋白功能，重塑聽覺環(huán)路，重建聽力。”山東省第二人民醫(yī)院黨委委員、副院長、聽覺植入科首席專家徐磊解釋道。通俗地講，就是用兩套腺相關(guān)病毒，攜帶OTOF基因的兩個(gè)不同片段進(jìn)入內(nèi)毛細(xì)胞來表達(dá)完整的Otoferlin蛋白，達(dá)到將缺失的那部分蛋白進(jìn)行“修補(bǔ)”的目的，“補(bǔ)”好后，毛細(xì)胞正常了，聽力功能在一定程度上也就有所恢復(fù)。

OTOF基因治療藥物與人工耳蝸原理有很大不同。人工耳蝸需要植入，它通過電流刺激，讓患者聽到聲音，其實(shí)是借助聽力設(shè)備感知聲音。而OTOF基因治療則是通過恢復(fù)毛細(xì)胞功能，讓患者自身恢復(fù)聽覺，用“耳朵”聽世界。

OTOF基因治療的原理與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)際上，在研發(fā)用于臨床的AAV-OTOF這一基因治療藥品的整個(gè)過程中，研發(fā)團(tuán)隊(duì)詳細(xì)探索并完成了小鼠的藥效、非人靈長類中臨床前安全性評價(jià)。由于OTOF全長基因超過了單個(gè)AAV的包裝極限，研發(fā)者將OTOF切分為兩個(gè)片段遞送進(jìn)入內(nèi)毛細(xì)胞，利用同源重組實(shí)現(xiàn)全長OTOF表達(dá)。該策略在模擬人DFNB9耳聾表型的小鼠模型中進(jìn)行了詳細(xì)的藥效分析，獲得了接近正常野生型小鼠的聽力；進(jìn)一步在非人靈長類食蟹猴中評估了這一雙載體策略的生物安全性。研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過長期的手術(shù)探索，確定了對耳蝸結(jié)構(gòu)功能和正常聽力無損的注射方式，證明了AAV載體對高等哺乳動(dòng)物內(nèi)毛細(xì)胞的高效轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)證實(shí)了雙AAV-OTOF的內(nèi)耳局部注射不僅對聽力功能無影響，食蟹猴全身均未見與AAV-OTOF相關(guān)的異常改變。因此，臨床試驗(yàn)得以順利開展。

更難！精益求精探索打開“新世界”

更佳的治療效果，往往意味著更高的手術(shù)難度。徐磊說：“我們是全球首批開展OTOF基因治療耳聾臨床試驗(yàn)的醫(yī)院之一，沒有任何經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，只能通過前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一點(diǎn)點(diǎn)摸索，調(diào)整治療方法。比如沒有配套的注射器械，我們只能自行設(shè)計(jì)，在前期非人靈長類中的局部內(nèi)耳注射實(shí)驗(yàn)中不斷進(jìn)行探索和改良。再比如術(shù)中注射的速度、進(jìn)針的深淺以及藥物的劑量等都需要嚴(yán)格把控。注射針扎得過深、過淺，或者注射的速度過快、過慢等，都會(huì)影響到治療的效果，我們也在前期實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了詳細(xì)的摸索、掌握精確的‘度’”。

這次臨床試驗(yàn)的成功，給小一打開了一扇“新世界”的大門，也給了徐磊團(tuán)隊(duì)很大的信心。“隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的革新與發(fā)展，基因治療被認(rèn)為是根治遺傳性耳聾最有潛力和最理想的策略之一。我們希望未來能夠通過更加成熟的基因治療方法，讓更多因OTOF基因突變罹患聽神經(jīng)病的患兒得到有效治療，用自己的耳朵感知外界最真實(shí)、美妙的聲音。”徐磊憧憬地說。

專家介紹

徐磊，主任醫(yī)師，教授，山東省泰山學(xué)者青年專家，碩士研究生導(dǎo)師，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）黨委委員、副院長，聽覺植入科首席專家，美國賓夕法尼亞大學(xué)訪問學(xué)者。現(xiàn)任中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員兼秘書長，中國耳鼻喉醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新平臺秘書長，山東省醫(yī)學(xué)會(huì)聽力與平衡醫(yī)學(xué)分會(huì)候任主委，山東省醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)委員，山東省防聾治聾技術(shù)指導(dǎo)組辦公室主任。

專業(yè)擅長新生兒聽力篩查診斷與治療、各種程度感音神經(jīng)性耳聾干預(yù)方案指導(dǎo)，保留殘余聽力的人工耳蝸植入，先天發(fā)育不良（如各種類型耳蝸畸形、內(nèi)聽道狹窄、蝸神經(jīng)發(fā)育不良等）等疑難病例的術(shù)前評估與人工耳蝸植入、植入式骨傳導(dǎo)人工聽覺裝置（BAHA,骨橋等)、中耳炎聽力重建手術(shù)。個(gè)人已獨(dú)立完成人工耳蝸植入手術(shù)3000余例。

門診時(shí)間：周一上午、周四上午

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